Hořovický rodák na sebe upoutal pozornost už prvotinou Kouzlo rozchodu, v níž jasně využíval metody impresionismu. Jeho románový debut Passiflora (1903) je studií vztahu ženské a mužské sexuality. Hrdinka zneužívaná svým sadistickým manželem nachází zvrácené potěšení ve svém utrpení a končí tragicky.

Další romány:
- V soumraku srdcí (1913)
- Host (1916)
- Dravý živel (1924)
- Hudba samoty (1926)

Ve druhé polovině 20. století se už Sezimovy romány nedočkaly žádného dalšího vydání a to zejména pro vypjaté zproblematizovávání záplatek. Jeho romány jsou typickými představiteli děl výjimečně literárně vzdělaného autora, který však byl odtržen od reálného života a jeho tvorba trpí akademičností.

Karel Sezima je však uznávaným literárním kritikem, který převedl do této oblasti literatury metody impresionismu (Podobizny a reliéfy 1919, Krystaly a průsvity 1928, Masky a modely 1930, Mlází 1936).

Přestože celý život vykonával úřednické povolání, byl členem řady kulturních organizací.